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Che cosa sono i tumori NE GEP?
I tumori neuroendocrini gastroenteropancreatici (NE
GEP) sono neoplasie rare, generalmente a lenta crescita, localizzate
nel pancreas e nel tratto gastrointestinale, che comprende lo
stomaco, l'intestino tenue (piccolo intestino) e l'intestino crasso.
I tumori NE GEP includono i tumori carcinoidi e i tumori endocrini
pancreatici (detti anche tumori degli isolotti pancreatici).
L'apparato digerente (per gentile concessione di Jones
and Bartlett Publishers)
Normalmente, le cellule neuroendocrine del pancreas
e del sistema gastrointestinale producono ormoni e altre potenti
sostanze chimiche, che contribuiscono a regolare le varie funzioni
necessarie alla salute del corpo. È proprio dalle cellule
neuroendocrine che si ritiene originino i tumori NE GEP. I tumori
hanno talvolta la capacità di produrre una quantità
eccessiva di proteine e di altre sostanze, provocando sintomi
che interessano varie parti del corpo.
Epidemiologia
I tumori carcinoidi sono più comuni dei tumori
endocrini pancreatici. Negli Stati Uniti, essi colpiscono 1 o
2 persone su 100.000. Si verificano con maggiore frequenza nell'appendice,
nell'intestino tenue e nel retto. Questi tumori tendono a crescere
lentamente. Del resto, si ritiene che molti individui siano affetti
da minuscoli carcinoidi che non provocano mai problemi di salute.
Tuttavia, poiché non è possibile distinguere tali
carcinoidi non tumorali (benigni) da quelli tumorali (maligni),
tutti i carcinoidi diagnosticati dovrebbero essere trattati come
potenzialmente maligni.
I tumori endocrini pancreatici colpiscono circa 4
persone su 1 milione. Esistono vari tipi di tumori endocrini pancreatici.
I più comuni sono:
- Insulinomi: questi tumori colpiscono prevalentemente
soggetti in una fascia d'età compresa fra 30 e 60 anni.
Si verificano leggermente più spesso nelle donne. Normalmente,
i pazienti affetti da insulinoma richiamano l'attenzione del
medico perché accusano sintomi di ipoglicemia.
- Gastrinomi: questi tumori colpiscono più
frequentemente persone in una fascia d'età compresa fra
45 e 50 anni, con una leggera prevalenza dei soggetti maschili.
I gastrinomi sono localizzati nel pancreas o in un'area immediatamente
adiacente al pancreas. I pazienti affetti da gastrinoma accusano
normalmente sintomi di ipersecrezione acida gastrica.
- VIPomi: questi tumori secernono una sostanza
chiamata peptide vasoattivo intestinale, che può provocare
diarrea acuta.
- PPomi: queste neoplasie sono anche dette
tumori endocrini pancreatici disfunzionali. Sebbene non secernano
specifici ormoni, possono essere rilevate perché producono
una proteina chiamata polipeptide pancreatico.
- Glucagonomi: queste neoplasie sono meno
comuni dei tumori endocrini pancreatici. I pazienti affetti
da glucagonomi accusano spesso livelli di glicemia (cioè
di zucchero nel sangue) più alti del normale e vengono
di frequente diagnosticati come affetti da diabete. Un altro
comune sintomo dei glucagonomi è l'irritazione cutanea.
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Fattori di rischio
Il rischio che una persona sviluppi un tumore NE
GEP è maggiore per gli individui con uno o più familiari
affetti da alcune condizioni genetiche. Una delle condizioni genetiche
associate ai tumori endocrini pancreatici è la neoplasia
endocrina multipla di tipo 1 (MEN1), una rara patologia genetica
ereditaria, legata ai tumori del pancreas e delle ghiandole paratiroidee
e pituitarie. Circa il 20% dei gastrinomi e il 7-8% degli insulinomi
sono associati alla MEN1. Per rilevare eventuali mutazioni del
gene, MEN1, implicate in questa patologia, esistono vari
test genetici.
Anche malattie che incidono sulla produzione di acido
dello stomaco, come la sindrome Zollinger-Ellison, la gastrite
e l'anemia perniciosa, possono aumentare il rischio che un individuo
sviluppi un carcinoide gastrico.
Screening
Sfortunatamente, non esiste un test di screening
generale che consenta di accertare l'esistenza di tumori NE GEP.
Tuttavia, più precoce è la diagnosi del tumore,
maggiori sono le possibilità di sopravvivenza del paziente.
Pertanto, chi notasse sintomi di tumori NE GEP dovrebbe recarsi
immediatamente dal medico.
Sintomi
Accade spesso che i tumori NE GEP non producano sintomi
nei primi stadi della patologia. Quando appaiono, i sintomi sono
normalmente provocati dall'eccessiva secrezione di uno o più
ormoni particolari, prodotti dalla cellula tumorale. Gli effetti
del tumore variano in base al tipo di ormone prodotto in quantità
eccessiva.
I tumori carcinoidi possono presentare un'eccessiva
secrezione dell'ormone serotonina. La presenza di grandi quantità
di serotonina, e di altre sostanze meno caratterizzate nel flusso
ematico, può provocare la sindrome carcinoide, che comprende:
- arrossamento del volto e del collo
- diarrea
- meno frequentemente, dispnea e broncospasmo, come
in un attacco asmatico
In pazienti affetti da sindrome carcinoide per diversi
anni, possono verificarsi anche valvulopatia e altri disturbi
cardiaci. La sindrome carcinoide è normalmente rilevabile
quando i tumori carcinoidi si sono diffusi in altre parti del
corpo. In tal caso, si dice che i tumori hanno metastatizzato.
La sindrome è generalmente riscontrabile in pazienti con
carcinoidi nell'intestino tenue o nell'appendice e raramente,
se non quasi mai, in pazienti con carcinoidi bronchiali o rettali
metastatici.
Gli insulinomi secernono grandi quantità
dell'ormone insulina. Alti livelli di insulina possono dar luogo
ad ipoglicemia, che a sua volta provoca:
- disturbi visivi
- debolezza
- sudorazione
- stato confusionale
- meno frequentemente, crisi epilettiche
I sintomi si verificano spesso al mattino presto
o durante la notte, quando i livelli di glicemia sono i più
bassi.
I gastrinomi producono grandi quantità
di gastrina, che provoca l'ipersecrezione di acido nello stomaco.
L'eccesso di acido nello stomaco può causare:
- dolore addominale
- diarrea
- sviluppo di ulcere peptiche, una condizione patologica
nota anche come sindrome Zollinger-Ellison
I VIPomi secernono un ormone chiamato peptide
vasoattivo intestinale (VIP). I pazienti affetti da VIPoma possono
avere la sindrome di Verner-Morrison, caratterizzata da diarrea
profusa e liquida.
I glucagonomi secernono grandi quantità
dell'ormone glucagone. Il glucagone provoca iperglicemia e diabete.
I pazienti con glucagonomi possono sviluppare un'irritazione cutanea,
chiamata eritema necrolitico migratorio, che interessa la parte
inferiore del busto, i glutei, il perineo e le cosce. Questa irritazione
può essere diagnosticata da un dermatologo. I pazienti
possono anche perdere peso.
Perché si sviluppano i tumori NE GEP (eziologia)
Si ritiene che i tumori NE GEP originino da cellule
neuroendocrine che crescono in modo disordinato e si sviluppano
in neoplasie. Ma ancora non si conosce adeguatamente la ragione
per cui queste cellule sfuggono ai meccanismi che dovrebbero arrestarne
la proliferazione incontrollata.
È noto che geni difettosi svolgono spesso
un ruolo nello sviluppo delle neoplasie e sono stati identificati
diversi geni che contribuiscono allo sviluppo di tumori NE GEP.
Alcuni sono associati a una malattia ereditaria, la neoplasia
endocrina multipla di tipo 1 (MEN1), che aumenta il rischio di
sviluppo di tumori endocrini pancreatici. Tra le cause che provocano
l'insorgenza di questi tumori vi sono le mutazioni nel gene MEN1.
Come vengono diagnosticati i tumori NE GEP (diagnostica)
Se una persona accusa sintomi che potrebbero essere
attribuiti a un tumore NE GEP, si eseguono analisi del sangue
e delle urine per determinare se si tratta effettivamente di tale
tumore. Queste analisi misurano le quantità di determinati
ormoni e di altre sostanze associate a tumori NE GEP. Livelli
anormali di un particolare ormone possono contribuire ad accertare
la presenza di un tipo specifico di tumore NE GEP.
I tumori carcinoidi, per esempio, secernono grandi
quantità di serotonina. Questo ormone ha una determinata
composizione chimica. Una delle componenti chimiche è l'acido
5-irossiindolacetico (5-HIAA), che può essere rintracciato
nelle urine. L'analisi di laboratorio utilizzata più spesso
per rilevare tumori carcinoidi misura la quantità di 5-HIAA
nelle urine raccolte nell'arco delle 24 ore. Questa analisi, tuttavia,
non riesce sempre a rilevare i tumori carcinoidi, specialmente
se localizzati nei polmoni, nello stomaco o nel retto.
Un'altra sostanza che può indicare la presenza
di un tumore carcinoide (e di altri tipi di tumori neuroendocrini)
è la cromogranina A (CgA). Misurando i livelli di CgA nel
sangue, è possibile rilevare la presenza di un tumore NE
GEP. Tuttavia, poiché può presentare livelli elevati
di concentrazione anche in altre patologie, la CgA non è
un marcatore specifico di tumori neuroendocrini e quindi non viene
utilizzata nelle analisi di screening o diagnostiche.
Per determinare la localizzazione di un tumore,
le sue dimensioni e l'eventuale metastasi, i medici si avvalgono
di vari strumenti.
- Endoscopia. Questa procedura prevede l'impiego di un
endoscopio, un tubo sottile dotato di un apparato illuminante
all'estremità distale. Questo strumento serve a localizzare
un tumore nel tratto gastrointestinale e viene utilizzato più
frequentemente per rilevare tumori carcinoidi gastrici o rettali.
Data la difficoltà di visualizzare in modo soddisfacente
l'intestino tenue, l'endoscopio potrebbe anche non essere in
grado di rilevare i carcinoidi localizzati in questo organo.
- Tomografia computerizzata (TAC) e risonanza magnetica nucleare
(RMN). Queste procedure di indagine vengono utilizzate per
ottenere immagini del tratto gastrointestinale e del pancreas.
Possono servire a rilevare il tumore primario e a determinare
l'eventuale presenza di metastasi.
- Scintigrafia dei recettori della somatostatina (Octreoscan®).
La scintigrafia dei recettori della somatostatina (SRS) è
un'altra tecnica che serve a identificare tumori NE GEP. Numerosi
tumori NE GEP contengono proteine chiamate recettori della somatostatina.
Nell'organismo, questi recettori si legano naturalmente all'ormone
somatostatina, ma possono legarsi anche a derivati sintetici,
come l'octreotide, chiamati analoghi della somatostatina. Per
eseguire una SRS, l'octreotide viene marcato con una sostanza
radioattiva detta indio-111 e iniettata in una vena. L'octreotide
a marcatura radioattiva viaggia nel flusso ematico fino a quando
incontra un tumore contenente recettori della somatostatina
e si lega ad essi. A questo punto ci si serve di un dispositivo
che misura le radiazioni per rilevare l'octreotide marcato e
individuare la localizzazione del tumore. L'isotopo radioattivo,
che si scompone e viene eliminato dall'organismo nel giro di
pochi giorni, è considerato sicuro. Questa tecnica può
servire anche a determinare se gli analoghi della somatostatina
possano essere utilizzati nel trattamento di tumori NE GEP,
poiché i tumori che contengono recettori della somatostatina
hanno maggiori probabilità di rispondere al trattamento
di quelli che non li contengono.
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Come vengono trattati i tumori NE GEP (terapia)
I tumori NE GEP vengono trattati con diverse soluzioni:
chirurgia, farmacoterapia (con analoghi della somatostatina e
interferone), chemioterapia e radioterapia.
Questi trattamenti sono elencati di seguito in ordine
di frequenza, dal più comune al meno comune.
- Chirurgia. Quando è possibile asportare il tumore,
si ricorre alla chirurgia. La rimozione completa del tumore
potrebbe costituire la cura della malattia. Anche nel caso in
cui non si possa asportare l'intero tumore, conviene prendere
in considerazione l'opportunità di un intervento di "debulking",
per eliminarne quanto più è possibile. L'intervento
chirurgico può alleviare alcuni sintomi, talvolta per
un lungo periodo, perché molti tumori sono a lenta crescita.
- Embolizzazione. L'embolizzazione viene eseguita in
alcuni pazienti con metastasi al fegato. Questa procedura blocca
meccanicamente il rifornimento ematico alle metastasi, provocandone
la riduzione e costringendole a essere meno attive. Viene di
solito eseguita da un radiologo interventista e può essere
accompagnata o meno da chemioterapia.
- Analoghi della somatostatina. Oltre a fungere da strumento
diagnostico, l'octreotide, un analogo della somatostatina, può
servire ad alleviare i sintomi causati dagli alti livelli di
vari ormoni prodotti dalle cellule dei tumori neuroendocrini.
La somatostatina inibisce la secrezione (e quindi gli effetti)
di molti altri ormoni nell'organismo, legandosi ai recettori
sulle cellule tumorali. Anche gli analoghi della somatostatina,
come l'octreotide, agiscono allo stesso modo.
L'octreotide è preferito alla somatostatina nel trattamento
di tumori NE GEP perché quest'ultima viene rapidamente
catabolizzata dall'organismo: generalmente non dura che 1 o
2 minuti e pertanto non è in grado di controllare i sintomi
per un lungo periodo. L'octreotide resiste molto più
a lungo ed è un farmaco estremamente più efficace
per il trattamento dei sintomi dei tumori NE GEP. È ora
disponibile una formulazione di octreotide, ad azione prolungata
e a rilascio lento. Può essere iniettato per via intramuscolare
una volta al mese invece di tre volte al giorno, secondo la
prescrizione della formulazione sottocutanea standard.
Gli analoghi della somatostatina sono soprattutto utili nella
riduzione dei sintomi (come diarrea acuta e arrossamento) di
tumori GEP funzionali (per esempio, tumori carcinoidi metastatici
e VIPomi).
Esistono prove che gli analoghi della somatostatina possono
anche inibire la crescita di tumori, almeno per un certo periodo.1-5
Ma per valutare questo effetto occorrono ulteriori ricerche.
Sebbene l'octreotide possa essere utilizzato con sicurezza per
periodi più lunghi, negli studi clinici molti pazienti
in trattamento a lungo termine hanno sviluppato calcoli biliari,
anche se pochi hanno dovuto sottoporsi a terapia. In questo
caso, i pazienti possono provare nausea, dolore addominale,
flatulenza, costipazione, vomito, e accusare iperglicemia o
ipoglicemia.
- Alfa-interferone. L'interferone è una sostanza
naturale prodotta dai leucociti in caso di infezione. L'interferone
può anche stimolare il sistema immunitario a combattere
i tumori. Un tipo di interferone (alfa-interferone) sembra in
grado di inibire il rilascio di ormoni da cellule tumorali e
potrebbe anche riuscire a controllare la crescita di tumori
NE GEP.6 L'interferone, però, può causare
effetti collaterali, come sintomi di tipo influenzale ed estremo
affaticamento.
Alcuni studi, ma non tutti, suggeriscono che la combinazione
di alfa-interferone con analoghi della somatostatina può
essere più efficace della terapia a base dell'uno o dell'altro
farmaco.7-9
- Chemioterapia. Per trattare i tumori NE GEP vengono
usati diversi farmaci chemioterapici. Numerosi regimi chemioterapici
standard utilizzano combinazioni di farmaci che comprendono
streptozocina (Streptozotocin, Zanosar), doxorubicina (Adriamycin),
5-fluoruracile (5-FU) o dacarbazina (DTIC-Dome, DIC, Imidazole
carboxamide). Anche se tali regimi si sono rivelati utili per
alcuni pazienti, non si può dire che complessivamente
abbiano dato risultati omogenei. Attualmente sono in corso varie
ricerche su trattamenti potenzialmente più efficaci e
meno tossici.10-15
- Radioterapia. Per trattare i tumori NE GEP si possono
utilizzare anche i raggi X o altri tipi di radiazioni.
Per alleviare i sintomi del tumore, si utilizza talvolta la
radioterapia a fasci esterni. In questo caso, si impiega un
macchinario che dirige un fascio di radiazioni sulla regione
della neoplasia per uccidere le cellule tumorali. La radioterapia
a fasci esterni è particolarmente utile nei pazienti
con metastasi ossee.
Risorse
Chi desiderasse ulteriori informazioni sui tumori
NE GEP dovrebbe innanzitutto rivolgersi al proprio medico, che
conosce le esigenze specifiche dei singoli pazienti. Anche Internet
è una buona fonte di informazioni sui tumori NE GEP e offre
il modo di entrare in contatto con altri pazienti e famiglie,
per condividere esperienze, risorse e assistenza.
Alcuni link di questo sito portano a risorse ubicate
su server gestiti da altri fornitori, su cui Novartis Pharmaceuticals
Corporation non ha alcun controllo. Pertanto, Novartis Pharmaceuticals
Corporation non garantisce l'accuratezza o qualsiasi altro aspetto
delle informazioni contenute su tali server.
The Carcinoid Cancer Foundation
Promuove ricerche e diffonde informazioni sui tumori carcinoidi.
http://www.carcinoid.org
National Organization for Rare Disorders
(NORD)
Il database di NORD sulle malattie rare comprende vari tipi di
tumori NE GEP e questa organizzazione invia agli interessati un
rapporto completo su tali tumori (via fax o posta elettronica),
in cambio di un modesto contributo.
http://www.raredisease.org
Society for Endocrinology
Associazione professionale a cui può iscriversi chiunque
lavori in un campo collegato all'endocrinologia, in qualunque
parte del mondo e in qualsiasi fase della propria carriera. L'iscrizione
offre ai soci diversi vantaggi, come una newsletter, incontri
professionali, formazione e contatti.
http://www.endocrinology.org
Bibliografia:
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antineoplastic agent in the treatment of functional and nonfunctional
neuroendocrine tumors. Cancer. 1993;72:244-248.
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